Une découverte inattendue réalisée dans un laboratoire portugais ouvre une nouvelle piste dans la recherche sur les maladies neurodégénératives. Des scientifiques de la Faculté des sciences de l’Université de Lisbonne sont parvenus à réduire la formation d’agrégats de protéine Tau, dont l’accumulation dans le cerveau constitue l’une des caractéristiques associées à la maladie d’Alzheimer.
Les chercheurs ont utilisé de minuscules fragments d’anticorps, appelés nanocorps. Lors d’expériences réalisées en laboratoire, plusieurs d’entre eux ont réussi à intervenir à différentes étapes du processus d’agrégation de Tau. L’un s’est notamment montré capable de limiter la formation de nouveaux agrégats alors que des fibres étaient déjà présentes.
Les résultats, publiés dans la revue scientifique Communications Biology, restent cependant ceux d’une recherche fondamentale menée en laboratoire. Il ne s’agit ni d’un traitement contre Alzheimer ni de résultats obtenus chez des patients. Les scientifiques doivent désormais déterminer si le mécanisme observé peut également fonctionner dans des modèles neuronaux plus proches de la réalité biologique.
Une découverte que les chercheurs ne cherchaient pas
À l’origine, l’équipe dirigée par Cláudio M. Gomes, professeur à la Faculté des sciences de l’Université de Lisbonne, ne travaillait pas directement sur Tau. Les chercheurs s’intéressaient à une autre protéine, S100B, qui intervient dans les mécanismes liés à l’agrégation des protéines dans le cerveau.
Ils avaient développé de petits fragments d’anticorps afin de l’étudier. C’est alors qu’ils ont constaté que certaines de ces molécules agissaient également directement sur la protéine Tau.
Une observation inattendue qui a conduit l’équipe à explorer cette nouvelle piste. Trois nanocorps ont finalement été sélectionnés et mis en présence de protéine Tau humaine produite pour les expériences.
Tous les trois ont permis de réduire son agrégation, même s’ils n’intervenaient pas exactement de la même manière ni au même moment du processus.
Pourquoi la protéine Tau intéresse-t-elle la recherche sur Alzheimer ?
Tau n’est pas, en elle-même, une protéine anormale. Elle joue au contraire un rôle essentiel dans le fonctionnement des neurones, notamment en contribuant à leur structure et au transport de matériaux à l’intérieur des cellules.
Le problème apparaît lorsque les molécules de Tau commencent à s’assembler entre elles. Elles peuvent alors former des agrégats puis des fibres associés aux processus neurodégénératifs observés notamment dans la maladie d’Alzheimer.
Cláudio M. Gomes compare le phénomène à une sorte de « Velcro moléculaire » : les molécules s’accrochent progressivement les unes aux autres. Une fois certains agrégats constitués, le processus peut en outre favoriser l’agrégation de nouvelles molécules.
La Tau agrégée peut également se propager vers d’autres cellules cérébrales. Comprendre comment interrompre ou ralentir cette succession d’événements constitue donc un important sujet de recherche.
De minuscules fragments d’anticorps pour bloquer le processus
Les molécules utilisées par les chercheurs portugais appartiennent à une catégorie particulière : les nanocorps. Dérivés d’anticorps particuliers présents notamment chez les camélidés, comme les lamas et les chameaux, ils représentent environ un dixième de la taille d’un anticorps conventionnel.
Leur petite taille les rend plus faciles à manipuler tout en leur permettant de reconnaître des protéines spécifiques.
Lors des expériences, les trois nanocorps étudiés se sont liés aussi bien à la protéine Tau avant son agrégation qu’à Tau lorsqu’elle se trouvait déjà sous forme de fibres.
Cette deuxième propriété est particulièrement intéressante. La surface des fibres déjà constituées peut contribuer à l’apparition de nouveaux agrégats. Or, un nanocorps baptisé VHH24 s’est montré particulièrement efficace pour limiter cette multiplication.
Les résultats suggèrent ainsi qu’il serait possible d’intervenir sur le processus même lorsque les premières fibres de Tau existent déjà.
Le mécanisme a également été bloqué dans un modèle cellulaire
Les scientifiques ont ensuite voulu aller au-delà des expériences portant uniquement sur les protéines. Ils ont utilisé un modèle cellulaire dans lequel des agrégats de Tau peuvent provoquer la formation de nouveaux agrégats à l’intérieur des cellules.
Les agrégats ont été mis en contact avec les nanocorps avant l’expérience. Là encore, les chercheurs ont constaté que ces molécules étaient capables de bloquer le processus d’agrégation étudié.
Cette étape renforce l’intérêt des premiers résultats, mais elle ne permet toujours pas de conclure à une efficacité contre la maladie d’Alzheimer elle-même. Le passage d’un mécanisme biochimique observé en laboratoire à un éventuel effet thérapeutique chez l’être humain représente un chemin scientifique beaucoup plus long.
La prochaine étape sera de tester ces nanocorps sur des neurones
C’est désormais l’un des objectifs de l’équipe. Les chercheurs veulent déterminer si la réduction de l’agrégation observée jusqu’ici produit effectivement un effet bénéfique dans des modèles de neurones.
Ils souhaitent également étudier le comportement des nanocorps face à des agrégats provenant d’un cerveau humain, une situation beaucoup plus proche de la complexité biologique réelle que les expériences réalisées jusqu’à présent.
À plus long terme, Cláudio M. Gomes espère que ces recherches pourront contribuer à identifier des moyens de retarder certains processus neurodégénératifs, voire à mieux détecter leur apparition. L’équipe prévoit par ailleurs d’étudier d’autres nanocorps susceptibles de reconnaître des protéines impliquées dans différentes maladies neurodégénératives.
Le chercheur insiste néanmoins sur la nature actuelle des travaux : il s’agit avant tout de comprendre les mécanismes biochimiques et biologiques en jeu avant d’envisager une application médicale ou le développement d’un médicament.
Une recherche menée entre Lisbonne, Porto, Lille et Bruxelles
L’étude 1 a pour première auteure Margarida Simões, doctorante en biochimie à la Faculté des sciences de l’Université de Lisbonne. Les travaux ont été réalisés dans le laboratoire de Cláudio M. Gomes, intégré au BioISI, avec la participation de chercheurs de l’i3S et de l’Université de Porto ainsi que de l’Université de Lille, en France, et de la Vrije Universiteit Brussel, en Belgique.
La découverte est née d’une observation qui ne constituait donc pas l’objectif initial des scientifiques. Une illustration assez classique du fonctionnement de la recherche fondamentale : un résultat inattendu peut ouvrir une piste qui n’avait pas été envisagée au début des travaux.
Il reste désormais à savoir jusqu’où celle-ci pourra mener. Entre la capacité à limiter l’agrégation de Tau en laboratoire et un éventuel traitement contre Alzheimer, de nombreuses étapes restent à franchir. Mais les chercheurs disposent désormais d’un nouveau mécanisme à explorer.
